„Do zadań Muzeum należy gromadzenie i trwała ochrona dóbr i kulturalnego dziedzictwa ludzkości o charakterze materialnym i niematerialnym, upowszechnianie i informowanie o wartościach i treściach gromadzonych zbiorów, upowszechnianie podstawowych wartości historii, nauki i kultury polskiej oraz światowej, kształtowanie wrażliwości poznawczej i estetycznej oraz umożliwianie korzystania ze zgromadzonych zbiorów”
Związana jest z osobą dr. Wacława Nartowskiego ( 1886 – 1969), dyrektora Gimnazjum Męskiego im. Józefa Ignacego Kraszewskiego, który w 1924 roku, w kierowanej przez siebie szkole powołał pierwszą placówkę muzealną w Białej Podlaskiej. A oto co pisano o bialskim muzeum w 1928 roku na łamach czasopisma: „Młodzież z Podlasia” redagowanego przez Młodzież Szkolną Gimnazjów Państwowych Żeńskiego im. Emilii Plater i Męskiego im. J. I. Kraszewskiego w Białej Podlaskiej: „…Muzeum ma na celu gromadzenie eksponatów posiadających znaczenie historyczne, jako to: stare druki, sprzęty i ubiory, dzieła sztuki, oręż, przedmioty wykopaliskowe, słowem to wszystko, co świadczy o historii i przeszłości gimnazjum, Białej i Podlasia. Oprócz tego Muzeum zbiera fotografie pamiątkowych budowli, miejsc historycznych, stare monety, banknoty, wszelkiego rodzaju znaki pieniężne, przedwojenne i wojenne, polskie i państw obcych. Muzeum, którem z pietyzmem opiekuje się pan Dyrektor, rozwija się coraz lepiej, tak że początkowe pomieszczenie okazało się za ciasne i musiano zbiory przenieść do większego lokalu. Społeczeństwo Bialskie żywo interesuje się muzeum dając tem dowód zrozumienia dla nowopowstałej placówki kulturalnej, w której jak w soczewce skupiło się wszystko cokolwiek tyczy się przeszłości naszego miasta i Podlasia. Obecnie muzeum posiada dość znaczną ilość książek i druków z XV, XVI, XVII i XVIII wieku (od 1494 roku). Bogato przedstawia się również dział numizmatyczny, zawierający znaczną ilość monet, jak półgrosz świdnicki z roku 1542, monety z epoki Kazimierza Jagiellończyka, Zygmunta Augusta…”
Pierwsze bialskie muzeum nie przetrwało niestety okresu II wojny światowej, a rozproszone eksponaty zaginęły. Ocalały jedynie niektóre starodruki, które weszły w skład księgozbioru Liceum Ogólnokształcącego im. J. I.Kraszewskiego w Białej Podlaskiej, gdzie znajdują się po dzień dzisiejszy.
W latach pięćdziesiątych XX wieku miejscowi działacze regionalni i nauczyciele szkół bialskich czynili usilne starania na rzecz powołania bialskiego Muzeum, poruszając ten problem już w 1955 roku na konferencji w Centralnym Zarządzie Muzeum. Obchody Tysiąclecia Państwa Polskiego, w 1966 roku, przyniosły szereg konkretnych działań na polu oświaty i kultury. Jednym z ważniejszych wydarzeń uroczystych obchodów Tysiąclecia w powiecie bialskim było otwarcie w dniu 26 października 1966 roku Muzeum Regionalnego w Białej Podlaskiej. Władze miejskie przeznaczyły na jego tymczasową siedzibę salę konferencyjną Miejskiej Rady Narodowej przy ulicy Pocztowej 4, oraz niewielkie pomieszczenie o powierzchni 8m kw. wykorzystywane jako podręczny magazyn. W 1968 roku nadano Muzeum Statut, zatrudniono również pierwszych etatowych pracowników i określono teren działania i charakter zbiorów placówki.
W 1973 roku powołano Oddział Martyrologiczny Muzeum, mieszczący się w budynku administracyjnym Bialskich Fabryk Mebli, w miejscu gdzie w czasie okupacji mieściło się więzienie śledcze Komisariatu Policji Granicznej.
W 1975 roku w wyniku zmian administracyjnych, Biała Podlaska stała się miastem wojewódzkim. Muzeum w Białej Podlaskiej zyskało nową rangę i nazwę Okręgowego, znacznie poszerzono jego obsadę i utworzono działy merytoryczne: etnografii, historii, sztuki oraz dział naukowo-oświatowy zajmujący się edukacją i obsługą zwiedzających. W 1995 roku utworzono w bialskim Muzeum dział archeologii.
W 1976 roku na skutek inicjatywy lokalnych działaczy kulturalnych powołano zamiejscowy Oddział Muzeum w Łosicach, który został rozwiązany w 1989 roku.
W 1998 roku po likwidacji województwa bialskopodlaskiego, Muzeum Okręgowe przyjęło nazwę Muzeum Południowego Podlasia w Białej Podlaskiej, w tym samym roku wpisane zostało również do Państwowego Rejestru Muzeów.
W 1983 roku Muzeum zostało ulokowane w wieży bramnej byłego zespołu pałacowo – obronnego Radziwiłłów, przy obecnej ul. Warszawskiej 12. Instytucja z początkiem roku przeprowadziła się na parter wieży, po czym rozpoczęto remont całego budynku, trwający do końca 1987 roku.
W latach 2016 – 2018 przestrzeń muzealna powiększyła się o pomieszczenia w oficynie zachodniej dawnego zespołu pałacowego Radziwiłłów, w których ulokowane zostały działy merytoryczne, administracyjne i utworzono sale wystaw czasowych. W 2018 roku udostępniono zwiedzającym wieżyczkę wschodnią z cennymi siedemnastowiecznymi sgraffitami w kopule.
Na przełomie 2018 i 2019 roku przeprowadzony został generalny remont wieży bramnej, w wyniku którego zwiększyła się powierzchnia wystawiennicza muzeum, zostało zmodernizowane zaplecze i ekspozycje muzeum. W 2020 roku zwiedzającym udostępnione zostały nowo zaaranżowane wystawy stałe poświęcone historii miasta, archeologii, sztuce, etnografii.
Na przestrzeni funkcjonowania bialskiej instytucji sukcesywnie zwiększały się również zbiory bialskiego muzeum. Od momentu swojego powstania aż do roku 1975, tj. do roku powstania województwa i Muzeum Okręgowego tworzyły je głównie zabytki z dziedziny kultury ludowej materialnej i duchowej Podlasia. Rok 1975 stał się przełomowy, bowiem powstanie Muzeum Okręgowego sprawiło, że placówka otrzymała większy budżet i zaczęły powstawać pierwsze kolekcje w muzeum. Działy merytoryczne posiadają bogate zbiory związane z historia miasta i regionu.
Dzięki zakupom uformowano tematyczną kolekcję malarstwa polskiego pod nazwą „Konie, jeźdźcy, zaprzęgi w malarstwie polskim XIX i XX wieku”. Ogólnopolskie plenery malarskie w Janowie Podlaskim organizowane cyklicznie w latach 1975-1998 zaowocowały znaczną kolekcją malarstwa współczesnego. Zgromadzono pokaźne zbiory numizmatyczne i medalierskie. Systematycznie powiększano zbiory historyczne, gromadząc dokumenty, archiwalia i inne przedmioty związane z przeszłością miasta i regionu. Badania terenowe i liczne konkursy sztuki ludowej przyczyniły się do stałego wzrostu zbiorów etnograficznych.
W latach 1980-1995, głównie dzięki konfiskatom celnym, zgromadzono jedną z największych w Polsce kolekcji ikon rosyjskich XVII-XIX wieku. Do zbiorów działu historii i sztuki trafiły cenne dary rodziny Aleksandra Próchnickiego, bialskiego malarza, architekta i regionalisty oraz liczne dokumenty, fotografie oraz stare pamiątki, podarowane przez profesora Stefana Kryńskiego z Gdańska. W 1995 roku uzyskano spuściznę dorobku twórczego znanego malarza z Dąbrowicy Małej Bazylego Albiczuka, a w 2005 roku znaczny depozyt bialskich obrazów i grafik Zbigniewa Karpińskiego, profesora ASP we Wrocławiu. Cenny wkład wzbogacający ikonografię miasta przyniosły pozyskane w 2006 roku prace bialskiego akwarelisty Tadeusza Różyckiego, ofiarowane przy okazji organizacji wystawy przez siostrzeńca artysty prof. Kiejstuta Bereźnickiego, oraz Janusza Kulawca i Danutę Dunajko Andrzejuk. Obecnie Muzeum Południowego Podlasia w Białej Podlaskiej również pozyskuje zbiory na drodze kupna, przekazów i darów.
